Azatioprīns

Azatioprīns ir medikaments, kas samazina imūnās sistēmas aktivitāti pret savu organismu. Tas darbojas, nomācot DNS (dezoksiribonukleīnskābes) sintēzi, kas ir viena no galvenajām struktūrām šūnā un nodrošina tās vairošanos (dalīšanos) un funkciju. Imūnās sistēmas funkcijas kavēšana ir saistīta tieši ar bloķējošu ietekmi uz B un T limfocītu (viens no balto asins ķermenīšu jeb leikocītu paveidiem) augšanu. Azatioprīns ir imūnsupresīvs un imūnmodulējošs medikaments.

Azatioprīna lietošanas indikācijas

Sistēmiskā skleroze, sistēmiskā sarkanā vilkēde, dermatomiozīts, polimiozīts, vaskulīti, jaukta sistēmiska saistaudu slimība, autoimūns hepatīts. Azatioprīnu biežāk izmanto kā remisiju (neaktīvu slimību) uzturošu medikamentu, nevis kā remisiju izraisošu medikamentu.

Lietošanas forma un veids

Tablešu veidā katru dienu.

Lietošanas devas

pieaugušajiem: 1 – 2,5 mg/kg/dienā (t. i., 50 līdz 200 mg dienā). Sākuma deva parasti ir 25 – 50 mg dienā, ko palielina par 25 – 50 mg ik 1 – 2 nedēļas līdz mērķa devas sasniegšanai.

‍Devas palielināšanas periodā kontrolē subjektīvu panesību un laboratoriskos rādītājus.

Darbības efekts

Zāļu lietošanas efekts novērojams vidēji 6 – 12 nedēļu laikā pēc lietošanas uzsākšanas.

Kādas pārbaudes jāveic pirms terapijas uzsākšanas un terapijas laikā

Pirms terapijas uzsākšanas ir jānosaka pilna asins aina ar leikocitāro formulu, aknu un nieru funkcijas rādītāji, urīna analīze. Ja nav veikts tiopurīna metiltransferāzes tests (TPMT), tad pirmajos 3 – 4 mēnešos, kamēr tiek palielināta zāļu deva, katru nedēļu ir jākontrolē pilna asins aina ar leikocitāro formulu un ik 2 nedēļas – aknu rādītāji. Sasniedzot stabilu azatioprīna lietošanas devu, asins aina un aknu rādītāji ir jākontrolē vidēji reizi 2 – 3 mēnešos.

Piesardzības aspekti

Azatioprīns organismā tiek pārveidots par 6-merkaptopurīnu. Savukārt 6-merkaptopurīns tiek pārveidots par tiopurīna nukleotīdiem, kas tiek iekļauti šūnu nukleīnskābju sastāvā, tādējādi neļaujot sintezēt jaunus purīnus, izraisot šūnu bojājumu un samazinot to vairošanos. 6-merkaptopurīna pārveidošanu par neaktīviem vielmaiņas produktiem nodrošina 2 fermenti jeb enzīmi – viens no tiem ir tiopurīna metiltransferāze (TPMT). Ja šī enzīma aktivitāte ir samazināta, tad pieaug azatioprīna izraisītas toksicitātes risks. Kopumā TPMT aktivitāti nosaka gēna noteikts variants – lielāka daļai cilvēku (90 %) šī enzīma aktivitāte ir augsta (tātad, zāļu toksicitātes risks ir zems), 10 % cilvēku tā ir vidējā un aptuveni 0,3 % – tā ir zema (tātad, zāļu toksicitātes risks ir augsts). Cilvēkiem ar zemu enzīma aktivitāti pirmajās 4 līdz 10 terapijas nedēļās ir augsts pēkšņas mielosupresijas (kaulu smadzeņu darbības nomākuma) risks, kas izpaužas ar būtiskām izmaiņām asins ainā (jo īpaši, samazinātu leikocītu skaitu). Cilvēkiem ar vidēju enzīma aktivitāti biežāk novēro nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumiem. Ja TMPT aktivitāte ir vidēja, tad ieteicamā azatioprīna sākuma deva ir 30 – 80 % no standarta devas un turpmāka devas palielināšana ir jāveic ik 2 līdz 4 nedēļas, kontrolējot analīzes. Ja TMPT aktivitāte ir zema, tad ieteicama cita imūnsupresīvā medikamenta lietošana azatioprīna vietā.

TPMT ģenētisko variantu var noteikt laboratorijā. Tomēr ir jāatzīmē, ka arī augstas enzīma aktivitātes gadījumā var novērot samazinātu leikocītu skaitu.

Pirms terapijas uzsākšanas ir būtiski noteikt B, C hepatīta marķierus. Ja tie ir pozitīvi, tad nepieciešama hepatologa konsultācija turpmākas taktikas saskaņošanai. Kopumā vīrushepatīta esība nav kontrindikācija terapijai ar azatioprīnu.

Ir nepieciešama devas pielāgošanas nieru mazspējas gadījumā: 75 % no azatioprīna devas, ja GFĀ (glomerulārās filtrācijas ātrums, kas norāda par nieru funkciju) ir
10 – 50 ml/min; 50 % no devas, ja GFĀ ir < 10 ml/min. Ir nepieciešama regulāra ginekologa uzraudzība (ikgadēja dzemdes kakla iztriepes analīze dzemdes kakla displāzijas (atipijas) izslēgšanai).

Ko darīt infekcijas slimības gadījumā?

Vidēji smagas vai smagas infekcijas gadījumā azatioprīna lietošana ir jāpārtrauc līdz pilnīgai infekcijas simptomu izzušanai un iekaisuma rādītāju atgriešanās līdz izejas datiem, kādi bija pirms infekcijas slimības. Ja ir viegla infekcija – terapiju ar azatioprīnu var turpināt. 

Iespējamās nevēlamās blakusparādības

Kaulu smadzeņu darbības nomākums, slikta dūša, vemšana, izsitumi uz ādas, aknu toksicitāte, infekcijas (t. sk. jostas roze, citomegalovīrusa infekcija), pankreatīts, ļoti reti novērojams hipersensivitātes sindroms (izsitumi, drudzis, hepatīts (aknu toksicitāte), nieru mazspēja, kas izpaužas pirmajās divās terapijas nedēļās). Ir aprakstīti atsevišķi ļaundabīgo audzēju gadījumi, lietojot šo medikamentu. Ir jāņem vērā, ka informācija, kas atrodama zāļu aprakstā, ir veidota, pamatojoties arī uz pēcreģistrācijas un pētījumu datiem pacientiem, kuri zāles saņem pēc veiktās orgānu transplantācijas kombinācijā ar citām imūno sistēmu nomācošām zālēm. Līdz ar to, novērtējot nevēlamās blakusparādības un terapijas risku kopumā, ir jāņem vērā vairāki faktori, t. sk. pašas slimības izraisīti riski.

Grūtniecības un laktācijas periods, fertilitāte

Informācija par azatioprīna lietošanu grūtniecības un laktācijas periodā zinātnisko publikāciju datos (t. sk. terapijas rekomendācijās un vadlīnijās) atšķiras no informācijas, kas sniegta zāļu aprakstos. Ir jāņem vērā, ka slimību terapijas rekomendācijas (vadlīnijas) ir veidotas, analizējot konkrētās slimības terapijas ieguvumus un riskus. Savukārt zāļu apraksta un lietošanas instrukcijas uzdevums ir brīdināt par iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Saskaņā ar Eiropas Līgas pret reimatismu (EULAR) un Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ACR) rekomendācijām azatioprīna lietošana ir atļauta grūtniecības un laktācijas periodā. Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem, azatioprīna metabolīti (vielmaiņas produkti) nav nosakāmi vai ir ļoti nelielā koncentrācijā atrodami mātes pienā, kas neietekmē bērna veselības stāvokli. Zāļu lietošanas turpināšana ir pieļaujama vīriešiem, kuri plāno ģimenes pieaugumu, kā arī gadījumos, ja partnere ir stāvoklī.

Fertilitāte: pēc pētījumu (neliels skaits) datiem azatioprīnam nav negatīvas ietekmes uz fertilitāti gan vīriešiem, gan sievietēm.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Azatioprīns var mijiedarboties ar daudziem medikamentiem. Būtiskākā mijiedarbība: ar allopurinolu vai febuksostatu – šajā gadījumā ir ievērojami, t. i., par 75%, jāsamazina azatioprīna deva vai jāatceļ tā lietošana; sulfasalazīns un trimetoprims / sulfametaksazols – šajā gadījumā pieaug leikopēnijas risks (samazināts leikocītu skaits); azatioprīns var izraisīt varfarīna rezistenci (t. i., samazināt varfarīna efektivitāti, kas var palielināt trombozes risku – tādēļ ir nepieciešama biežāka INR kontrole varfarīna devas pielāgošanai); azatioprīnu lietojot kopā ar ampicilīnu, palielinās izsitumu risks.  Terapijas laikā ar azatioprīnu nedrīkst ievadīt dzīvās vakcīnas (tās drīkst lietot pēc 3 mēnešiem pēc azatioprīna terapijas pārtraukšanas; pēc vakcinācijas terapiju drīkst uzsākt pēc mēneša).

Atsauces

1. www.uptodate.com (t. sk. Bermas BL. Safety of rheumatic disease medication use during pregnancy and lactation. Literature review current through: Aug 2020; this topic last updated: Jun 24, 2020)
2. Sterling G. West. Rheumatology Secrets. Third edition. Elsevier Mosby, 2015.
3. Qian X, Wang T, Shen J, Ran Z. Low dose of azathioprine is effective to induce and maintain remission in active Crohn disease: A prospective observational study. Medicine (Baltimore). 2018;97(34):e11814. doi:10.1097/MD.0000000000011814
4. Götestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation Ann Rheum Dis 2016;75:795-810.
5. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020;72(4):461-488. doi:10.1002/acr.24130
6. Mottet C, Schoepfer AM, Juillerat P, Cosnes J et al. 2016. Experts opinion on the practical use of azathioprine and 6-mercaptopurine in inflammatory bowel disease. Inflammatory Bowel Diseases, 22(11):2733-2747.DOI: https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000923
7. Leroy C, Rigot JM, Leroy M, et al. Immunosuppressive drugs and fertility. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:136. Published 2015 Oct 21. doi:10.1186/s13023-015-0332-8