Metotreksāts

Metotreksāts ir sintētisks slimību modificējošs antireimatisks medikaments (sSMARM), kas mazina iekaisuma simptomus (piemēram, stīvumu, pietūkumu, sāpes locītavās reimatoīdā artrīta gadījumā) un progresiju, mazinot artrīta strukturālo bojājumu, saistaudu proliferāciju (piemēram, ādas sabiezēšanos sistēmas sklerozes gadījumā), kā arī tas uzrāda imūnās sistēmas modulējošās īpašības. Tā darbības pamatā ir imūnās sistēmas aktivitātes, kas vērsta pret savu organismu, nomākšana.

Metotreksāta lietošanas indikācijas

Reimatoīdais artrīts, psoriātiskais artrīts, aksiālais spondiloartrīts (galvenokārt perifērā artrīta izpausmes), juvenils idiopātisks artrīts, sistēmas skleroze, sistēmas sarkanā vilkēde, dermatomiozīts, polimiozīts, vaskulīti, reimatiskā polimialģija, jaukta sistēmas saistaudu slimība, Stilla slimība, sarkoidoze, uveīts, Šēgrena sindroms.

Lietošanas forma un veids

Tablešu veidā perorāli, zemādas vai intramuskulārās injekcijas veidā reizi nedēļā.

Lietošanas devas

Pieaugušajiem: sākuma deva 7,5 mg vai 10 mg reizi nedēļā, ko pakāpeniski (ik 2 nedēļas) palielina līdz mērķa devai, kas parasti ir 20 līdz 30 mg reizi nedēļā. Metotreksāta absorbcija devās līdz 15 mg nedēļā ir līdzīga, ja tas tiek lietots perorāli vai parenterāli (zemādās vai intramuskulāru injekciju veidā). Lielāku devu gadījumā tā absorbcija ir par 30 % lielāka, zāles ievadot parenterāli (injekciju veidā). Bērniem: sākuma deva 10 – 15 mg/m2 reizi nedēļā, pakāpeniski palielinot devu līdz mērķa devai (maksimāli 25 mg reizi nedēļā).

Metotreksātu lieto vienā un tajā pašā dienā reizi nedēļā. Devas palielināšanas periodā kontrolē subjektīvu panesību un laboratoriskos rādītājus. Ja terapijai tiek izvēlēta injicējamā zāļu forma, tad pirmā injekcija ir jāveic medicīniskā personāla uzraudzībā drošuma novērtējumam un pašinjicēšanas apmācības īstenošanai. 

Metotreksāts iedarbojas uz aktīvi proliferējošiem audiem, piemēram, kaulu smadzenēm, mutes dobuma un zarnu gļotādas šūnām utt., kas var radīt nevēlamos efektus terapijas laikā, piemēram, mutes dobuma čūliņas vai leikocītu skaita samazināšanos. Lai mazinātu metotreksāta radītos asins ainas, kuņģa-zarnu trakta un aknu bojājuma iespējamos riskus, papildus jālieto folijskābe. Maksimālā folijskābes deva, ko var lietot metotreksāta terapijas laikā, ir 35 mg nedēļā. Parasti folijskābi iesaka lietot divas dienas pirms un/vai otrajā dienā pēc metotreksāta lietošanas 5 mg devā. Folijskābi var lietot arī katru dienu pa 1 mg vai 2 mg, izņemot dienu, kad lieto metotreksātu. Tās deva atkarīga no metotreksāta devas – jo lielāka metotreksāta deva, jo lielāka folijskābes deva tiek rekomendēta.

Darbības efekts

Sākas pakāpeniski 6 – 8 nedēļu laikā pēc mērķa devas lietošanas uzsākšanas. Parasti mērķa deva ir 20 – 30 mg reizi nedēļā.

Kādas pārbaudes jāveic pirms terapijas uzsākšanas un terapijas laikā

Pirms terapijas uzsākšanas ir jānosaka pilna asins aina ar leikocitāro formulu, aknu un nieru funkcijas rādītāji, urīna analīze. Metotreksāta devas palielināšanas periodā ik pēc 2 nedēļām pēc devas palielināšanas šīs analīzes ir jāatkārto, lai noteiktu terapijas drošumu. Uzsākot mērķa devas lietošanu, analīžu kontrole ir jāveic ik 8 – 12 nedēļās. Pirms terapijas uzsākšanas būtu vēlams veikt plaušu rentgenogrammu.

Piesardzības aspekti

Zāles ir piesardzīgi jālieto pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem, HCV un HBV infekciju – šajos gadījumos ir nepieciešama konsultācija pie hepatologa. Piesardzība ir jāievēro pacientiem ar smagu aknu slimību (sevišķi, ja tā ir saistīta ar alkohola lietošanu), nieru mazspēju. Nieru mazspējas gadījumā zāļu deva ir jāpielāgo saskaņā ar nieru funkciju (GFĀ): GFĀ > 50 ml/min = 100 % metotreksāta deva; 10 – 50 ml/min = 50 % metotreksāta deva; < 10 ml/min = metotreksātu nedrīkst lietot.

Gados vecākiem pacientiem īpaša devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr rūpīgi jāizvērtē šo pacientu blakusslimības, aknu un nieru funkciju rādītāji.

Ko darīt infekcijas slimības gadījumā?

Vidēji smagas vai smagas infekcijas gadījumā metotreksāta lietošana ir jāpārtrauc līdz pilnīgai infekcijas simptomu izzušanai un iekaisuma rādītāju normalizācijai. Ja ir viegla infekcija – terapiju ar metotreksātu var turpināt.

Iespējamās nevēlamās blakusparādības

Biežāk novērotās blakusparādības (vairāk nekā 1 no 100 lietotājiem, bet mazāk nekā 1 no 10 lietotājiem) ir infekcijas, samazināts leikocītu skaits, galvassāpes, nogurums, reibonis, stomatīts, apetītes zudums, slikta dūša, vemšana, caureja, paaugstināti aknu rādītāji, matu izkrišana. Ir pretrunīgi dati par iespējamu metotreksāta izraisītu plaušu bojājumu (saskaņā ar zāļu aprakstu tas var būt novērojams vienam un vairāk no 1000 lietotājiem, bet mazāk nekā 1 no 100; pēdējo gadu klīnisko pētījumu analīzē tā sastopamība samazinās, salīdzinot ar iepriekšējo gadu publikācijām), ņemot vērā to, ka plaušu bojājumu var novērot pamatslimības izpausmes ietvaros.

Pacientiem, kuri lieto metotreksātu, var attīstīties oportūnistiskās infekcijas (infekcijas, ko izraisa nosacīti patogēni mikroorganismi) – Pneumocystis jiroveci, nokardioze, histoplazmoze, kriptokokoze, herpes simplex un listēriju izraisīts meningīts.

Grūtniecības un laktācijas periods, fertilitāte

Grūtniecība – sievietēm metotreksāta lietošana ir jāpārtrauc 3 mēnešus pirms bērna ieņemšanas. Jāturpina folijskābe lietošana 800 mikrogrami dienā vēl 3 mēnešus pēc metotreksāta terapijas pārtraukšanas un pirms plānotās grūtniecības, lai novērstu bērna nervu caurulītes defektus. Vīrieši, plānojot ģimenes pieaugumu, drīkst turpināt metotreksāta lietošanu devā līdz 30 mg/nedēļā, jo pētījumos nav iegūti dati par mutagenitāti vai teratogenitāti.

Laktācijas periods: tikai neliels metotreksāta daudzums nonāk mātes pienā, bet, ņemot vērā pilnīgu datu trūkumu, laktācijas periodā metotreksātu lietot nedrīkst.

Fertilitāte: iepriekšējo gadu publikācijās minēts, ka, iespējams, metotreksāts var ietekmēt spermatoģenēzi un ovoģenēzi, tādējādi samazinot fertilitāti. Atsevišķos gadījumos ziņots, ka metotreksāts izraisa oligospermiju. Ir ziņojumi par menstruāciju traucējumiem un amenoreju. Vairumā gadījumu, terapiju pārtraucot, šīs funkcijas atjaunojas. Tomēr 2020. gada augustā publicētā pārskata autori secina, ka metotreksātam nav negatīvas ietekmes uz fertilitāti, kas, iespējams, saistīts ar zāļu izraisītu pamatslimības aktivitātes samazināšanu.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Metotreksāts var mijiedarboties ar citām zālēm, kādēļ par visu zāļu lietošanu ir jāinformē ārsts, kurš nozīmē un izraksta metotreksātu.

Nesteroīdie pretiekaisuma medikamenti un aspirīns – šo medikamentu kombinācija ar metotreksātu nav kontrindicēta, to var lietot ārsta uzraudzībā. Šie medikamenti var samazināt metotreksāta izvadīšanu caur nierēm, tādējādi paaugstinot tā toksicitāti. Metotreksātam ir iespējama mijiedarbība ar daudziem medikamentiem. Piemēram, salicilāti, trimetoprims/sulfametaksozols, sulfanilamīdi, tetraciklīni (t.sk. doksiciklīns), hloramfenikols, barbiturāti konkurē ar metotreksātu par saistīšanos pie plazmas olbaltumvielām, tādējādi nesaistītā metoreksāta koncentrācijas pieaugums paaugstina tā toksicitāti. Ir aprakstīta metotreksāta mijiedarbība ar omeprazolu, pantoprazolu. Metotreksāta lietošana kombinācijā ar leflunomīdu var paaugstināt pancitopēnijas risku. Aktivētā ogle samazina metotreksāta efektivitāti un toksicitāti.

Kalcija folināts ir specifisks antidots, kas neitralizē metotreksāta nevēlamos toksiskos efektus.

Terapijas laikā ar metotreksātu nedrīkst veikt vakcināciju ar dzīvām vakcīnām.

Diētas ierobežojumi

Specifisku ierobežojumu nav, izņemot pārmērīgu alkohola lietošanu. Šajā gadījumā var palielināties aknu bojājuma risks. Metotreksāta terapijas laikā būtu vēlams izvairīties no pārmērīgas kofeīnu saturošu dzērienu (kafija, kofeīnu saturoši bezalkoholiskie dzērieni, melnā tēja) lietošanas, jo tas var samazināt metotreksāta efektivitāti.

Atsauces

1. https://www.ouh.nhs.uk
2. Götestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, et al The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation Ann Rheum Dis 2016;75:795-810.
3. Bo Jensen T, Christensen MB, Tsao N, et al THU0670 PATERNAL USE OF METHOTREXATE AND CONGENITAL MALFORMATIONS: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS Ann Rheum Dis 2019;78:631-632.
4. De Cock D, Brants L, Soenen I, Pazmino S, Bertrand D, et al. A systematic review on the effect of DMARDs on fertility in rheumatoid arthritis, Seminars in Arthritis and Rheumatism 2020; 50(5): 873-878.
5. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020;72(4):461-488. doi:10.1002/acr.24130
6. www.uptodate.com
7. Fragoulis GE, Nikiphorou E, Larsen J, Korsten P, Conway R. Methotrexate-Associated Pneumonitis and Rheumatoid Arthritis-Interstitial Lung Disease: Current Concepts for the Diagnosis and Treatment. Front Med (Lausanne). 2019;6:238. Published 2019 Oct 23. doi:10.3389/fmed.2019.00238
8. Sterling G. West. Rheumatology Secrets. Third edition. Elsevier Mosby, 2015.