Aksiāls spondiloartrīts

Aksiāls spondiloartrīts. Definīcija

Aksiāls spondiloartrīts ir hronisks, ar imūno sistēmu saistīts iekaisuma artrīts, kas skar galvenokārt sakroileālās locītavas (locītavas, ko veido krustu kauls un zarnu kauli) un mugurkaulu (jeb aksiālo skeletu). Daļai cilvēku ar šo slimību var būt skartas acis, āda, zarnu trakts, retāk nieres vai plaušas. Šīs slimības gadījumā ir lielāks aterosklerozes attīstības risks.

Aksiālā spondiloartrīta gadījumā var būt divi varianti:
‍

1. ankilozējošais spondilīts (Behtereva slimība) jeb aksiāls radiogrāfisks spondiloartrīts – vārds “radiogrāfisks” nozīmē, ka rentgenogrammās var redzēt sakroileālo locītavu strukturālās izmaiņas jeb sakroileītu;
2. aksiāls neradiogrāfisks spondiloartrīts – šajā gadījumā vārds “neradiogrāfisks” nozīmē, ka cilvēkam ar iekaisuma rakstura sāpēm muguras lejasdaļā rentgenogrammās nav redzamas izmaiņas sakroileālajās locītavās. Daļai cilvēku to var redzēt tikai magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI).

Jāatzīmē, ka abos variantos ir līdzīga klīniskā aina un vienādi terapijas principi.

Epidemioloģija

Kopumā ankilozējošā spondilīta prevalence Eiropā ir 0,1 % līdz 1,4 % 1. Tā pirmie simptomi parasti izpaužas dzīves trešajā desmitgadē: 80 % pacientu simptomi parādās pirms 30 gadu vecuma un tikai mazāk nekā 5 % pēc 45 gadu vecuma, 20 % pacientu simptomi var sākt izpausties pirms 20 gadu vecuma 2.

Vīriešiem šī slimība ir sastopama nedaudz biežāk nekā sievietēm – 2:1 1. Tomēr sievietēm sakroileālo locītavu kaulu strukturālās izmaiņas attīstās vēlāk, salīdzinot ar vīriešiem 3. Tas ir viens no izskaidrojumiem, kāpēc agrāk šī sastopamības attiecība bija ievērojami augstāka: 20. gadsimta 60. gados AS pacientu vidū tikai 10 % bija sievietes, turpmāk 90. gados – sieviešu īpatsvars veidoja 46% 2.

Etiopatoģenēze

Iekaisums un osteoproliferācija jeb jaunu kaulaudu veidošanās ir divi pamatprocesi, kas notiek ankilozējošā spondilīta gadījumā 1. Definējot svarīgākos aspektus un jautājumus AS etiopatoģenēzē, ir jāmin HLA-B*27 gēns un tā vēl joprojām pilnībā neizskaidrota loma AS norisē, citi ne-MHC (major histocompatibility complex – galvenais audu saderības komplekss) gēni un visu šo gēnu mijiedarbība, kas nosaka proteīnu veidošanos un antigēna prezentācijas procesu (dažādu proteīnu izvietošana uz šūnu virsmām, lai tās prezentētu citām imūnās sistēmas šūnām), iekaisumu, zarnu mikrobioma aspektus, kā arī jaunu kaulaudu veidošanos veicinošo citokīnu un šūnu sintēzi. Jautājums, kas šobrīd paliek atklāts, kāda ir visu šo minēto faktoru saistība un to mijiedarbības sekas. Protams, nozīme ir arī dažādiem vides faktoriem, kas var veicināt ģenētiskās noslieces (predispozīcijas) izpausmi.

Klīniskā aina

Aksiālā spondiloartrīta galvenais klīniskais simptoms ir iekaisuma rakstura muguras sāpes, galvenokārt muguras lejasdaļā. Sāpes, kas ir sakroileālo locītavu iekaisuma rezultāts, parasti ir pirmais simptoms. Sākumā tās bieži vien ir trula rakstura ar grūtāku lokalizācijas noteikšanu – krustos, sēžamvietā vai mazajā iegurnī, kas izpaužas lielākoties agri no rīta vai naktī, kādēļ bieži jāmostas. Sāpes var būt periodiska rakstura un vienpusējas, vēlāk tās kļūst hroniskas abpusējas sāpes 4. Pakāpeniski iekaisuma procesā tiek ietverts mugurkauls, radot hroniskas muguras sāpes un stīvumu.

Iekaisuma muguras sāpju kritēriji ir vairāki, bet bez nozīmīgām atšķirībām 5. Pēdējo gadu laikā izstrādātie kritēriji paredz to pielietošanu pacientiem ar hroniskām muguras sāpēm (t. i., ilgāk par 3 mēnešiem). Atbilstība kritērijiem tiek noteikta, ja ir vismaz četri no pieciem parametriem:
‍

1. sāpes parādījušās pirms 40 gadu vecuma,
2. to sākums ir mānīgs (nemanāms),
3. ir uzlabošanās vingrojumu jeb kustību laikā,
4. nav uzlabošanās atpūtas laikā,
5. sāpes naktī ar uzlabošanos pieceļoties.

Šo kritēriju pielietojums palīdz klīniski atšķirt iekaisuma rakstura sāpes no deģeneratīva rakstura jeb t. s. mehāniska rakstura sāpēm, kuru sastopamība pieaug līdz ar vecumu un izpaužas galvenokārt kustību laikā vai pēc kustībām ar uzlabošanos atpūtas laikā. Tomēr ir jāņem vērā, ka daļai cilvēku sāpju raksturs var būt kombinēts.

Atsevišķos gadījumos var būt sūdzības tikai par muguras stīvumu vai muskuļu sāpēm, kas var pasliktināties, piemēram, aukstumā un mitrumā. Reizēm sāpes un stīvums mugurkaula krūšu daļā vai kakla daļā vai krūškurvja priekšpusē var būt kā pirmais simptoms 4.

Slimībai progresējot, sindesmofītu (vertikāli augošu skriemeļu izaugumu jeb t. s. “radziņu”) veidošanās un starpskriemeļu locītavu pārkaulošanās dēļ mazinās mugurkaula kustīgums, kā arī veidojas padziļināts mugurkaula krūšu daļas izliekums uz mugurpusi (kifoze) 1. Slimības gaita var būt ļoti dažāda. Ne visiem pacientiem ar ankilozējošo spondilītu ir sindesmofīti. Pacientiem ar simptomu (slimības) ilgumu mazāku par desmit gadiem, tikai 25 % gadījumos sindesmofīti ir redzami rentgenogrammas. Savukārt, ja slimības ilgums pārsniedz 20 gadus, tad šādas izmaiņas redzamas 60 % gadījumu 1.

Iekaisuma procesā, iesaistoties ribu un krūšu kaula savienojumiem, mugurkaula un ribu savienojumiem, var būt sāpes krūšu kurvī, dziļāk elpojot, klepojot vai šķaudot, jo sevišķi no rītiem.

Gūžu locītavu iesaiste tiek novērota vienam no trijiem līdz četriem ankilozējošā spondilīta pacientiem slimības gaitā 1. Plecu locītavu iesaiste ir mazāk izteikta.

Kopumā perifērs artrīts (locītavu iesaiste ārpus mugurkaula), izņemot plecu un gūžu locītavas, ankilozējošā spondilīta gadījumā (bez psoriāzes un iekaisīgas zarnu slimības) parādās reti. Tas biežāk skar ceļu locītavas 4. Perifērs artrīts reti ir destruktīvs un ilgstošs. Izteiktāks artrīts ar vairāku locītavu iesaisti, cīpslu (tendinīts), gļotsomiņu (bursīts) vai cīsiņveida pirkstu iekaisums (daktilīts) biežāk ir novērojams pacientiem ar vienlaicīgi pastāvošu iekaisīgu zarnu slimību vai psoriāzi 4.

Entezīts (iekaisums vietā, kur cīpslas, saites, locītavu kapsulas piestiprinās pie kaula) ir bieža izpausme ankilozējošā spondilīta gadījumā, kas sastopama 50 % pacientu ar ilgstošu slimību 3. Biežāk tas novērojams kājās, sevišķi Ahileja cīpslas un plantārās fascijas (saistaudu plātne pēdas apakšējā virsmā) piestiprināšanās vietā pie papēža kaula (vietās, kas vairāk pakļautas mehāniskai slodzei) 1.

Mugurkaula un perifēro kaulu osteoporoze (samazināts kaulu blīvums) ir bieži (no 9,5 % līdz 40 % gadījumos) sastopama pacientiem ar ankilozējošo spondilītu 6. Tās iemesls ir iekaisums, kā arī mugurkaula kustīguma traucējumi. Pacientiem ar mazkustīgu osteoporotisko mugurkaulu ir lielāks lūzumu risks (aptuveni 10 % līdz 45 %) 6.

Ārpuslocītavu un ārpusmugurkaula izpausmes

Uveīts (acs vidusslāņa iekaisums) ir viena no biežākajām aksiālā spondiloartrīta ārpuslocītavu izpausmēm, kas sastopama aptuveni 30 – 40 % pacientu: uveīta sastopamība 17,4 % pacientu ar slimības ilgumu mazāku par desmit gadiem un 38,5 % pacientu ar vairāk nekā 20 gadu slimības norisi 7. Tipiska izpausme ir sāpīga, sarkana acs, fotofobija (pastiprināts acu jutīgums pret gaismu) un redzes traucējumi (miglošanās) 1. Uveītam ir tendence atkārtoties, iesaistot otru aci. Tas parasti pāriet divu līdz triju mēnešu laikā bez paliekošiem redzes traucējumiem, ja tiek atbilstoši ārstēts. Savukārt neatbilstošas vai nepietiekami efektīvas terapijas gadījumā pastāv redzes traucējumu veidošanās risks 8.

Šobrīd nav viennozīmīga klīniskā un/vai laboratoriskā marķiera, kas noteiktu uveīta attīstības risku konkrētam indivīdam. Saskaņā ar zinātnisko publikāciju datiem uveīts biežāk ir sastopams vīriešiem un HLAB-27 pozitivitātes gadījumā 9.

Pamatojoties uz zinātnisko publikāciju apkopojumu, kas ietver laika periodu no 1984. līdz 2012. gadam, psoriāzes sastopamība ankilozējošā spondilīta pacientiem ir 9,30 %, iekaisīga zarnu slimība – 6,80 % (biežāk Krona slimība), kas ir ievērojami augstāk, nekā vispārējā populācijā – attiecīgi psoriāzes sastopamība 0,30 % līdz 2,50 % un iekaisīgas zarnu slimības sastopamība 0,01 % līdz 0,50 % 7, 9.

Ankilozējošā spondilīta grupā pastāv zināma klīnisko izpausmju dažādība. Viens aspekts, kas, iespējams, to ietekmē, ir ģenētiski noteikta HLA-B27 esība.

HLA-B27 pozitīviem pacientiem ankilozējošā spondilīta simptomu parādīšanās biežāk novērojama agrīnā vecumā, diagnoze noteikta agrāk, ir īsāks diagnozes noteikšanas aizkavēšanās periods, lielāks risks uveīta attīstībai, biežāk pozitīva ģimenes anamnēze, labāka atbildes reakcija uz terapiju (TNFα inhibitoriem), retāk psoriāzes un iekaisīga zarnu slimības izpausme, salīdzinot ar HLA-B27 negatīviem ankilozējošā spondilīta pacientiem 3.

Otrs aspekts ir dzimuma noteiktās atšķirības slimības norisē. Vairāki pētījumi liecina, ka entezīts, psoriāze un iekaisīga zarnu slimība biežāk ir sastopamas sievietēm ar aksiālo spondiloartrītu, savukārt akūts priekšējais uveīts biežāk ir sastopams vīriešiem 10. Vīriešiem ir vairāk izteiktas kaulu strukturālās izmaiņas, ko redz rentgenogrammās 10.

Vai visiem indivīdiem ar aksiālo neradiogrāfisko spondiloartrītu attīstīsies ankilozējošais spondilīts? 

Atbilde uz šo jautājumu šobrīd ir “nē”. Tikai daļai pacientu ar neradiogrāfisko aksiālo spondiloartrītu gadu gaitā attīstīsies ankilozējošais spondilīts. Pēc pētījumu datiem šī progresija notiek lēni, t. i., 5,1 % gadījumos piecu gadu laikā un 19 % gadījumos 10 gadu laikā 11. Pētījumos ir noteikti daži kaulu (strukturālā) bojājuma progresijas riska faktori (piemēram, pozitīvs HLA-B27, paaugstināts C reaktīvais olbaltums (CRO; iekaisuma marķieris) un redzama kaulu smadzeņu tūska sakroileālo locītavu MRI) 12.

Aksiāls spondiloartrīts. Diagnostika

Aksiālā spondiloartrīta diagnoze tiek noteikta atbilstoši 2009. gada ASAS (Spondiloartrītu novērtējuma starptautiskā biedrība (angļu val. – Assessment of SpondyloArthritis international Society) aksiālā spondiloartrīta kritērijiem (https://ard.bmj.com/content/68/6/777). ASAS aksiālā SpA klasifikācijas kritēriji tiek attiecināti uz indivīdiem ar hroniskām muguras sāpēm (ilgākas par trijiem mēnešiem), kas parādījušās pirms 45 gadu vecuma.

Diagnostika ietver 3 aspektus: pacienta stāstu (slimības anamnēzi), laboratoriskos un radioloģiskos datus. Šie aspekti ietverti aksiālā spondiloartrīta klasifikācijas kritērijos 13.

Diagnozes noteikšanai ir būtisks pacienta stāsts, t. i., iekaisuma rakstura muguras sāpes ar vai bez ārpusmugurkaula un ārpuslocītavu tipiskajām izpausmēm (piemēram, uveīts), ģimenes anamnēze.

Laboratoriskie faktori ir HLA-B27 un CRO.

Kas ir HLA-B27? HLA-B27 ir cilvēka leikocītu antigēns (HLA) - imūnās sistēmas šūnu I klases virsmas proteīns, kas kodēts galvenā audu saderības kompleksa (MHC) B lokusā 6. hromosomas īsajā plecā 14. Tas tika atklāts 1969. gadā 14. Pēc dažiem gadiem ziņots par AS un HLA-B27 ciešu saistību. Šis atklājums veicināja turpmāku izpēti vairāku gadu garumā, izvirzot vairākas teorijas, tomēr tās rezultāti vēl līdz šim neizskaidro pilnībā, kāda ir HLA-B27 molekulas funkcionālā loma spondiloartrītu patoģenēzē.

HLAB-27 pozitivitāte (proteīna esība asinīs) palīdz noteikt diagnozi, bet šī proteīna noteikšana asinīs nav absolūts slimības kritērijs. Tas nozīmē, ka HLA-B27 pozitivitāte asinīs nenozīmē aksiālā spondiloartrīta diagnozi. Turklāt tā negativitāte neizslēdz aksiālā spondiloartrīta esību konkrētam indivīdam. HLA-B27 ir pozitīvs vairāk nekā 90 % ankilozējošā spondilīta pacientu. Turpretim tikai 2 – 8 % HLA-B27 pozitīvu indivīdu vispārējā populācijā attīstās ankilozējošais spondilīts. Tātad lielākai daļai (> 90 %) indivīdu ar pozitīvu HLA-B27 šīs slimības nebūs.

CRO ir iekaisuma marķieris, ko nosaka asins analīzē. Paasinājuma gadījumā aptuveni 40% gadījumos tas var būt normas robežās. Ir jāņem vērā, ka to var ietekmēt citi iekaisumu izraisoši stāvokļi, piemēram, infekcijas slimība.Radioloģiskie izmeklējumi, kurus izmanto slimības noteikšanai, ir rentgenogrammas un MRI sakroileālajām locītavām. Papildus šos izmeklējumus var pielietot mugurkaula kakla un jostas daļas novērtējumam.

Rentgenogrammās var noteikt tikai hroniskās kaulu izmaiņas, kas ir iekaisuma sekas, bet ne pašu iekaisumu. Ja sakroileālo locītavu rentgenogrammā nav sakroileītam raksturīgo izmaiņu vai ir kontrindikācijas tās veikšanai, ir jāveic sakroileālo locītavu MRI, lai noteiktu aktīvu iekaisumu 13. Atšķirībā no rentgenattēliem magnētiskās rezonanses attēlos var redzēt slimības agrīnas izpausmes.

Diagnostika

Slimības aktivitātes novērtējuma indeksi

Slimības aktivitātes noteikšanai ikdienas klīniskajā praksē tiek izmantoti divi indeksi – BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; Bātas ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indekss) 15 un ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes skala) 16.

BASDAI ir sešu jautājumu anketa, ko aizpilda pacients, novērtējot nespēku, muguras sāpes, perifēro locītavu sāpes, entēžu sāpes un rīta stīvumu (tā ilgumu un intensitāti) par pēdējo nedēļu no nulles (nav sūdzību) līdz desmit (izteiktas sūdzības) 15 (sk. 1. pielikumu). Atbilžu novērtējums un rezultāta aprēķins pēc noteiktas formulas ļauj konstatēt, vai slimība ir aktīva vai neaktīva. Anketa nepalīdz atšķirt ankilozējošo spondilītu no citiem muguras sāpju iemesliem, bet sniedz labu vērtējumu slimības aktivitātes noteikšanai pacientam ar ankilozējošo spondilītu, ja simptomus izraisa iekaisums.

Otrs novērtējuma rīks ir 2009. gadā ASAS izveidots indekss – ASDAS, kas ietver piecus parametrus: pacienta muguras sāpju novērtējumu (BASDAI 2. jautājums), pacienta slimības aktivitātes novērtējumu (no nulles līdz desmit), pacienta perifēro locītavu sāpes/pietūkuma novērtējumu (BASDAI 3. jautājums), rīta stīvuma ilgumu (BASDAI 6. jautājums) un CRO (mg/L) vai eritrocītu grimšanas ātrums (EGĀ) 16. Šis indekss dod iespēju noteikt slimības aktivitātes pakāpes: neaktīva slimība, vidēji izteikta aktivitāte, augsta aktivitāte un ļoti augsta aktivitāte, kā arī dinamikā aprēķināt, vai ir panākta klīniski nozīmīga uzlabošanās, kas būtiski terapijas efektivitātes analīzei.

Funkcionālo spēju novērtējums

Klīniskajos pētījumos un ikdienas praksē funkcionālo spēju novērtējumam tiek izmantota pašnovērtējuma anketa BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index; Bātas ankilozējošā spondilīta funkcionālais indekss), kas sastāv no desmit jautājumiem ar vērtējumu no nulles līdz desmit 17 (sk. 2. pielikumu). Pirms vairākiem gadiem publicētajā pētījumā noteikts, ka gan slimības aktivitāte, gan mugurkaula strukturāls bojājums neatkarīgi nosaka funkcionālās spējas, turklāt slimības aktivitātes ietekme ir būtiskāka slimības agrīnā stadijā 18.

Mugurkaula kustīguma novērtējums

Mugurkaula kustīgumu pacientiem ar ankilozējošo spondilītu neatkarīgi nosaka gan neatgriezenisks strukturāls mugurkaula bojājums (vairāk slimības vēlīnā stadijā), gan atgriezenisks iekaisums (vairāk slimības agrīnā stadijā) 19. Mugurkaula kustīguma novērtējumā BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrological Index; Bātas ankilozējošā spondilīta metroloģiskais indekss) ir iekļauti pieci parametri: attālums no tragus līdz sienai (attālums no auss izciļņa līdz sienai, stāvot taisni un cenšoties cieši piekļaut sienai pakausi (neatliecot galvu), krustus un papēžus), jostas daļas fleksija (noliekšanās ar iztaisnotiem ceļgaliem, cenšoties ar pirkstiem pieskarties grīdai), kakla rotācija (galvas pagriešana uz sāniem), jostas daļas laterālā fleksija (noliekšanās uz sāniem jostas daļā) un starppotīšu attālums 20.

Aksiāls spondiloartrīts. Ārstēšana

Aksiālā spondiloartrīta terapijas mērķi ietver simptomu mazināšanu, mugurkaula kustīguma un pareizās stājas uzlabošanu un saglabāšanu, ārpuslocītavu un ārpusmugurkaula izpausmju, funkcionālo traucējumu novēršanu, darbspējas saglabāšanu 9. Ir vairākas ekspertu izstrādātas un publicētas aksiālā spondiloartrīta ārstēšanas rekomendācijas, vadlīnijas, t. sk. Eiropas, ASV, Kanādas, kas ir uz pierādījumiem balstītas un savstarpēji vienotas.

AS terapijas pieeja var tikt iedalīta divās grupās: nefarmakoloģiskā un farmakoloģiskā. Neatkarīgi no tā, vai slimība ir aktīvā vai neaktīvā (bezsimptomu jeb remisijas) periodā, nefarmakoloģiskā pieeja pacientu aprūpē ietver veselīgu dzīves veidu (t. sk. kaitīgu ieradumu trūkumu) un ārstniecisko vingrošanu. Pirms dažiem gadiem publicētas desmit rekomendācijas pacientiem ar ankilozējošo spondilītu par uzvedības aspektiem un vides pielāgošanu, kas ietver sēdēšanas pozu, staigāšanu, gulēšanu, darba apstākļus, ārstniecisko vingrošanu, sporta un atpūtas aktivitātes, diētu un dzīves stilu, seksualitātes un grūtniecības aspektus, kritienu profilaksi, braukšanu pie stūres un ieguvumus, iesaistoties AS pacientu grupās vai biedrībās 21. Pārtraucot smēķēšanu, jau pēc sešiem mēnešiem pacientiem ar ankilozējošo spondilītu novērota statistiski nozīmīga slimības aktivitātes mazināšanās, funkcionālo spēju un dzīves kvalitātes uzlabošanās 22.

Nākamais būtiskais aspekts ir diētas ietekme uz slimības attīstību un gaitu, ņemot vērā tās saistību ar zarnu mikrofloru un tās lomu slimības patoģenēzē. Sistemātiskajā pārskatā par saistību starp diētu un ankilozējošo spondilītu netika iegūti viennozīmīgi dati, kā vienu no iemesliem minot mazu pētījumu skaitu un nepilnīgus rezultātu ziņojumus 23. Nesen publicētā pētījumā par saistību starp slimību un pārtikas alerģiju iegūti dati, kas liecina par noteiktu produktu (liellopa gaļas, cūkgaļas un krabju) vēlamu izslēgšanu no ikdienas ēdienkartes 24.

Ikdienas slimības specifiskie vingrojumi (muskuļus stiprinošie, kustīgumu uzturošie), ieskaitot elpošanas vingrojumus, ir būtiska ankilozējošā spondilīta terapijas daļa, ko neaizvieto sporta aktivitātes 21.

Farmakoloģiskā terapija, pamatojoties uz ASAS-EULAR un ACR/SAA/SPARTAN terapijas rekomendācijām, ir individualizējama atkarībā no slimības dominējošām izpausmēm un pacienta raksturojuma, kas ietver blakusslimības un psihosociālos faktorus 25, 26.

Atsauces

1. Sieper, J., Braun, J. 2011. Ankylosing Spondylitis in Clinical Practice. Springer-Verlag London Limited.
2. Feldtkeller, E., Bruckel, J., Khan, M. A. 2000. Scientific contributions of ankylosing spondylitis patient advocacy groups. Curr Opin Rheumatol. 12(4), 239–247.
3. Rudwaleit, M., Haibel, H., Baraliakos, X., et al. 2009. The Early Disease Stage in Axial Spondyloarthritis: results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort. Arthritis Rheum. 60, 717–727.
4. Khan, M. A. 2002. Update on spondyloarthropathies. Ann Intern Med. 136, 896–907.
5. Sieper, J., van der Heijde, D., Landewe, R., et al. 2009. New criteria for inflammatory back pain in patients with chronic back pain: a real patient exercise by experts from the Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS). Ann Rheum Dis. 68, 784–788.
6. Beek, K., Rusman, T., van der Weijden, M., et al. 2019. Long-term treatment with TNF-alpha inhibitors improves bone mineral density but not vertebral fracture progression in ankylosing spondylitis. J Bone Miner Res. 34(6), 1041–1048.
7. Stolwijk, C., van Tubergen, A., Castillo-Ortiz, J. D., et al. 2013. Prevalence of extra-articular manifestations in patients with ankylosing spondylitis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 74(1), 65–73.
8. El Maghraoui, A. 2011. Extra-articular manifestations of ankylosing spondylitis: prevalence, characteristics and therapeutic implications. Eur J Intern Med. 22(6), 554–560.
9. Taurog, J. D., Chhabra, A., Colbert, R. A. 2016. Ankylosing Spondylitis and Axial Spondyloarthritis. N Engl J Med. 374, 2563–2574.
10. Rusman, T., van Vollenhoven, R. F., van der Horst-Bruinsma, I. E. 2018. Gender Differences in Axial Spondyloarthritis: Women Are Not So Lucky. Curr Rheumatol Rep. 20(6), 35.
11. Wang R, Ward MM. Epidemiology of axial spondyloarthritis: an update. Curr Opin Rheumatol. 2018;30(2):137-143. doi:10.1097/BOR.0000000000000475
12. Dougados, M., Sepriano, A., Molto, A., et al. 2017. Sacroiliac radiographic progression in recent onset axial spondyloarthritis: the 5-year data of the DESIR cohort. Ann Rheum Dis. 76, 1823–1828.
13. Rudwaleit, M., van der Heijde, D., Landewé, R., et al. 2009. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection. Ann Rheum Dis. 68, 777–783.
14. Khan, M. A. 2013. Polymorphism of HLA-B27: 105 Subtypes Currently Known. Curr Rheumatol Rep. 15(10), 362.
15. Garrett, S., Jenkinson, T., Kennedy, L. G., et al. 1994. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. J Rheumatol. 21, 2286–2291.
16. Lukas, C., Landewe,´ R., Sieper, J., et al. 2009. Development of an ASAS-endorsed disease activity score (ASDAS) in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 68, 18–24.
17. Calin, A., Garrett, S., Whitelock, H., et al. 1994. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index.J Rheumatol. 21(12), 2281–2285.
18. Landewe, R., Dougados, M., Mielants, H., et al. 2009. Physical function in ankylosing spondylitis is independently determined by both disease activity and radiographic damage of the spine. Ann Rheum Dis. 68(6), 863–867.
19. Machado, P., Landewe, R., Braun, J., et al. 2010. Both structural damage and inflammation of the spine contribute to impairment of spinal mobility in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 69(8), 1465–1470.
20. Jenkinson, T. R., Mallorie, P. A., Whitelock, H. C., et al. 1994. Defining spinal mobility in ankylosing spondylitis (AS). The Bath AS Metrology Index. J Rheumatol. 21, 1694–1698.
21. Feldtkeller, E., Lind-Albrecht, G., Rudwaleit, M. 2013. Core set of recommendations for patients with ankylosing spondylitis concerning behaviour and environmental adaptations. Rheumatol Int. 33(9), 2343–2349.
22. Dülger, S., Aykurt Karlibel, İ., Kasapoğlu Aksoy, M., et al. 2018. How Does Smoking Cessation Affect Disease Activity, Function Loss, and Quality of Life in Smokers With Ankylosing Spondylitis? J Clin Rheumatol. Availabe at: doi:10.1097/rhu.0000000000000851
23. Macfarlane, T. V., Abbood, H. M., Pathan, E., et al. 2017. Relationship between diet and ankylosing spondylitis: a systematic review. Eur J Rheumatol. 5(1), 45–52.
24. Niu, Q., Wei, W., Huang, Z., et al. 2019. Association between food allergy and ankylosing spondylitis: An observational study. Medicine (Baltimore). 98(6), e14421.
25. Van der Heijde, D., Ramiro, S., Landewé, R., et al. 2017. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 76(6), 978v991.
26. Ward, M. M., Deodhar, A., Gensler, L. S., et al. 2019. 2019 Update of the American College of Rheumatology/Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network Recommendations for the Treatment of Ankylosing Spondylitis and Nonradiographic Axial Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol. 71(10), 1599–1613.
27. Proft, F., Poddubnyy, D. 2018. Ankylosing spondylitis and axial spondyloarthritis: recent insights and impact of new classification criteria. Ther Adv Musculoskelet Dis. 10(5-6), 129–139.